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医学科普：冰桶挑战与渐冻症
医学科普：冰桶挑战与渐冻症
弗拉泰斯与他的家人（图片来源：DAVID L RYAN/GLOBE STAFF）
还记得“冰桶挑战”吗？
2014年，冰桶挑战公益活动火遍全球。被点名的人要么接受挑战、被冰水浇头，要么选择向研究肌萎缩侧索硬化症（ALS，也称渐冻症）的机构捐出100美元。这场活动让ALS受到前所未有的关注，也为ALS筹集了大量研究经费。
就在昨天，这场活动的发起者之一，34岁的ALS患者皮特·弗拉泰斯（Pete Frates）在美国马萨诸塞州的家中去世。
肌萎缩侧索硬化症，是一类极其凶险的罕见疾病。患者脑部和脊髓的运动神经元陆续死亡，因此其活动能力、敏捷程度、语言能力和吞咽功能下降，只能眼睁睁地在轮椅上看着自己的身体被疾病吞噬。大多数患者会因呼吸衰竭在3~5年内去世。
冰桶挑战在一开始与ALS无关。直到2014年7月，美国佛罗里达州的高尔夫运动员克里斯·肯尼迪（Chris Kennedy）接受了这项在当时还鲜为人知的挑战。在考虑下一个目标时，他想到了ALS患者安东尼·塞内尔基亚（Anthony Senerchia）。于是，他点名塞内尔基亚的妻子接受挑战，希望借此为ALS患者的家庭带来一些欢乐。很快，挑战通过帕特·奎因（Pat Quinn）传到了他的朋友弗拉泰斯那里。
弗拉泰斯曾是波士顿学院棒球队的队长。2012年，27岁的弗拉泰斯被诊断患上ALS，不仅告别了棒球场，运动神经元的受损也让他的身体状况每况愈下。但在死神的阴霾下，弗拉泰斯依然保持乐观，他拍摄被浇水的视频、为ALS协会筹集资金，成了第4位为了ALS进行挑战的人。
弗拉泰斯（图中坐轮椅者）与马萨诸塞州官员进行冰桶挑战。（图片来源：Charles Krupa/AP）
在上传挑战视频至Facebook时，弗拉泰斯添加了#StrikeOutALS的标签。在那之后，冰桶挑战开始在网络上迅速传播，并引发巨大的轰动。包括马克·扎克伯格、比尔·盖茨、莱昂纳多·迪卡普里奥、勒布朗·詹姆斯在内的众多名人也纷纷响应，参加了挑战。短短8周时间内，Facebook用户就发布了超过1700万条挑战视频。根据《波士顿环球报》的数据，冰桶活动共募集到1.6亿~2.2亿美元，用于ALS的科学研究、患者和社会服务等。
这篇原载于《环球科学》2017年7月刊的文章，讲述了ALS是如何让患者逐渐丧失活动能力的，并且介绍了科学家在寻找ALS药物中的最新进展。基于基因沉默技术、基因测序技术、生物标记物的早期诊断和药物疗法，我们看到了治愈ALS的曙光。
肌萎缩侧索硬化症（ALS）的出现往往悄无声息。患病初期虽无疼痛，但患者神经细胞支配骨骼肌的能力受到影响。他们会出现一些细微的症状，如走路磕绊、行动笨拙和口齿不清。而这些症状常常会被忽视。因为著名棒球运动员卢·格里克（Lou Gehrig），这种疾病才走进了公众视野。卢·格里克曾被誉为铁马，连续14年征战超过2130场比赛。他于1939年6月被确诊为ALS，一个月后就在扬基体育场悲壮退役。卢·格里克的病情发展迅速，当年12月就虚弱到无法参加自己入选名人堂的典礼了。随着病势加重，他最终卧床不起，并于1941年结束了年仅37岁的生命。
每年，美国有超过6000人确诊为ALS。患病年龄多为50~60岁，但也有患者是在很年轻或者80岁的时候发病的。发病时，脑部和脊髓的运动神经元会开始死亡，而这些细胞的功能是从大脑经脊髓向肌肉发出信号。因此这将导致患者的活动能力、敏捷程度、语言能力甚至吞咽功能下降。大多数患者脑部高级认知功能并未受损，只能眼睁睁地看着自己的身体一点点地被疾病吞噬。他们很快就被困在轮椅上，逐渐丧失交流、进食或呼吸的功能，大多数患者会因呼吸衰竭在3~5年内去世。美国食品及药品管理局（FDA）唯一批准用于治疗ALS的药物——谷氨酸阻滞剂利鲁唑（glutamate blocker riluzole）——平均也只能延长患者3个月的生命，但尚无方法将其治愈。
法国神经病学先驱让-马丁·沙尔科（Jean-Martin Charcot）在1869年首次提出并命名该病，通过“肌萎缩侧索硬化”这个名称概括了此病的特点：“肌萎缩”指肌肉缺乏营养；“侧索”是脊髓的一个区域，这是死亡的运动神经元所在的位置；“硬化”则是指神经退化过程中的组织硬化或瘢痕化。沙尔科所描述的疾病特点简练清晰，但近一个半世纪以来，ALS的复杂性仍使研究人员深感困惑。尽管这是一种致命的疾病，但不知为何，也有约10%的患者生存期达到10年以上。这部分患者中就包括著名物理学家史蒂芬·霍金（Stephen Hawking），他已在ALS的折磨下生活了50余年。近来的研究显示，环境因素对诱发ALS仅起到很小的作用，可能只是增加了携带易感基因的人群的患病风险。最让人感到困惑的是疾病发生的随机性，只有不足10%的病例是由父母遗传给孩子，其余的病例都是非遗传性或者说散发性的。
在过去10年里，精准的测序技术使我们在生物学层面对疾病有了更深的了解。越来越多的研究显示，许多不同的基因都跟这种疾病有关，它们单独表达或共同作用，增加了个体的患病几率。一些基因突变甚至与70%以上的家族性ALS和约10%的散发性ALS相关。反过来，这些新的基因研究也为更好的治疗指出了方向。基因沉默技术是某些ALS潜在的治疗手段，作用于特定目标基因的两种药物有望在今年进行临床试验。与此同时，研究人员也在寻找特异性的生物标记物，包括体液或脑电活动中的可测量成分，这将有助于临床医生早期诊断和定量评估疾病进展。这些生物标记物对其他药物的研发也很有帮助。
早期的遗传发现
大多数家族性ALS患者有50%的几率把疾病遗传给下一代。尽管在患者中只占很小的比例，他们极大地加深了人类对ALS遗传机制的认知。关于ALS的第一个遗传学发现，是在1993年确认了SOD1基因突变，约20%的家族性ALS患者都携带有这种突变。SOD1基因负责编码的是抗氧化物超氧化物歧化酶（antioxidant enzyme superoxide dismutase），这种酶的作用是将高反应性超氧化物分子转化为无害的形式。
起初，研究人员推测SOD1突变可能减弱了酶的抗氧化能力，导致氧自由基对运动神经元造成破坏。二十多年后，我们知道情况并非如此。突变导致酶的作用超出了正常范畴，细胞获得了一些新的功能，这种情况被科学家称为毒性功能获得（toxic gain of function）。
更为严重的是，这些新出现的功能导致了神经元内某些蛋白形态的改变。通过对ALS患者进行尸检，研究人员发现绝大多数患者都有一个典型的脑病理特征，那就是运动神经元内的蛋白聚集。若想让神经元正常工作，组建细胞结构的蛋白必须要有效地循环起来，但在ALS患者的细胞中，这一循环体系已彻底崩溃。包括酶在内的所有蛋白质，在细胞内合成时都需要保持精准的三维结构才能发挥正常的功能，基因突变则会导致个别蛋白因错误折叠而聚集。出现这种情况时，细胞会通过泛素这一分子标记物，将结构异常的蛋白标记出来并清除掉。但如果清除体系的负荷过重，垃圾就会逐渐堆积。在某些家族性ALS患者的运动神经元中，就能够发现大量泛素标记的SOD1蛋白聚集。
ALS研究领域最重要的里程碑出现在2006年，科学家将目光转移到不携带SOD1突变的ALS患者身上。他们发现了另一种被称为TDP-43的蛋白。这种蛋白聚集在几乎每一位患者的运动神经元内。TDP-43蛋白的功能是调节信使RNA的活性，而信使RNA既是基因信息的复制者，又是编码合成蛋白质的模板。TDP-43与信使RNA结合，指导后者在细胞核内的转录过程，随后将信使RNA运送到细胞内的相关区域，在RNA翻译成蛋白质的过程中发挥重要作用。然而，在ALS患者体内，TDP-43不知为何离开了细胞核。它们聚集在细胞质中，有时还会吸引更多的这类蛋白进入细胞质。科学家仍在探索，这一过程中的TDP-43究竟是导致了功能缺失（因其离开细胞核）还是毒性功能获得（因其在细胞质中聚集），还是两者兼而有之。
科学家发现大多数患者体内都会出现TDP-43的聚集后，他们便着手研究这种蛋白的基因TARDBP，并在一些遗传家系中发现了罕见突变。这一重要突破从理论上确定了RNA结合蛋白的这一行为可能导致ALS。随后，更多参与RNA调节的蛋白被确定为ALS致病因素，预计还会有更多的发现。21世纪头十年，ALS的遗传学发现呈现出井喷之势，每年都约有1~2个疾病基因被确认，但最振奋人心的发现此时还仍未到来。
重复序列
这一发现源于对遗传家系的研究。2011年，两个研究团队分别报道了同一个特殊的突变基因，该基因的名称也同样特殊——C9ORF72。这是指9号染色体上第72个开放读码框（open reading frame，DNA序列中可编码蛋白质的一段无终止密码子打断的碱基序列）。在健康人群中，C9ORF72所包含的一段DNA序列GGGGCC的重复次数为2~23次，但在C9ORF72发生突变的人群中，这个片段的重复次数可达数百次甚至上千次。
随后的研究显示，这些过度重复的序列可以解释40%~50%的家族性ALS病例和5%~10%的散发性病例。更为有趣的是，这一突变的发现使ALS和另一种疾病——一种名为额颞叶变性（frontotemporal degeneration, FTD）的痴呆症，建立起了遗传学上的联系。FTD表现为显著的人格改变和决策混乱。C9ORF72突变可引起ALS或FTD，甚至是二者相结合的ALS-FTD。在C9ORF72突变患者的神经元中也可以发现TDP-43蛋白的聚集，这两种疾病因此建立起了另外一种联系。这种关联性意味着，ALS和FTD可能是相关疾病谱系的一部分，但是同一个基因的突变为何会导致如此不同的症状仍不得而知。
研究人员提出了3种细胞机制来解释这个神秘基因的突变是如何导致ALS的。第一种解释是，DNA重复片段会干扰信使RNA，使其无法完成遗传密码的正常转录和翻译，影响了蛋白的合成。虽然这些蛋白的确切功能尚不清楚，但这无疑会导致其功能的降低；第二种解释是，重复序列可能会引起RNA的聚集。它们在神经元的细胞核内形成聚集物，捕获RNA结合蛋白（RNA-binding protein），从而使其无法发挥正常功能，导致了毒性功能获得；第三种解释是，当一个人的C9ORF72基因发生突变，扩增的重复序列被翻译为易在核内聚集的异常蛋白，这种分子生物学改变最终导致了毒性功能获得。
迄今为止，已有的证据更支持“C9ORF72突变引起ALS是毒性功能获得所致”这样的推断，但尚不清楚的是，RNA聚集和蛋白聚集谁是更关键的致病因素。不过这也不要紧，正在研发的治疗策略将同时阻断突变基因产生RNA和蛋白质的能力。
反义药物
基因沉默技术是治疗神经退行性疾病最有前景的技术之一，这项技术使用了合成的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）。
ASO分子可以识别特定基因的信使RNA，并与之结合。ASO与RNA结合后，会激活一种核酸酶，攻击RNA-ASO复合体。实际上，ASO可以选择性地破坏任何突变基因的RNA。在针对C9ORF72突变的啮齿动物的研究中，科学家合成了反义分子（antisense molecule），用它来破坏运动神经元中RNA聚集而成的团块。结果发现，这种反义分子不仅可以破坏RNA团块，也能破坏异常蛋白的团块，甚至可以避免新的蛋白聚集体的形成。
靶向作用于C9ORF72基因的反义药物（antisense drug）正在进行临床试验。研究人员也为SOD1突变导致的家族性ALS患者设计了反义药物，这项研究的早期临床试验显示鞘注给药是安全的（鞘注给药是指，通过腰椎穿刺，直接向患者脑脊液给药的一种治疗手段），药物可以通过脑脊液的流动分布在脑周围并进入运动神经元。
ASO治疗另一种神经退行性疾病——脊髓性肌萎缩症的成功，让研究人员稍微乐观了一些。这种遗传性运动神经元疾病出现在婴幼儿中，与ALS非常相似，患儿很少能够活过3岁。在近期的两项临床试验中，研究人员利用反义药物纠正基因缺陷所导致的信使RNA异常，结果惊喜地发现患儿的运动能力显著改善。FDA于是对这些试验进行快速跟踪，并于2016年12月正式批准了该药物的上市申请。
寻找突变基因
研究有明确遗传规律的家族性ALS，为我们更好地理解这类疾病的生物学机制打下了基础。但这类病例毕竟只占少数，目前最大的挑战是研究散发性ALS患者，确定是哪些突变，让这些患者的患病风险升高了。目前全世界的科研人员都在积极收集ALS患者的DNA样本，对海量的基因组数据进行分析。
为了加快这项工作，遗传学家开发了一种微芯片来协助研究，该方法可以轻易地完成ALS患者和健康人群的基因组比对，在全基因组关联分析（genome-wide association studies, GWAS）的研究中发挥了重要作用。芯片主要分析的是基因组中包含单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP）变异的区域，这些区域的DNA信息或核苷酸在个体间的差异很大。虽然GWAS是相关性研究，并不能确定是什么导致了ALS，但它可以发现可疑的差异，以进行下一步的观察。近来多项国际性的GWAS研究比对了超过10 000例ALS患者和超过20 000例正常人，在基因组层面发现了很多差异，这些发现目前都进入了新的研究阶段。新技术也使收集遗传数据变得更加简单，一天之内完成一个人的全基因组测序已成为现实，而且花费不会超过1000美元。如果只测定所有外显子（基因组中编码蛋白的部分）的序列，则会更加便宜快捷。
一旦列出了与ALS易感性相关的基因突变的黑名单，研究人员就可以探索ALS相关遗传突变为什么能够增加患病风险。这些探索包括：多个基因如何相互作用？某些形式的ALS是否存在多个突变基因？环境因素是如何诱发某些患者的疾病的？
一项新的研究显示，部分ALS甚至可能与一种逆转录病毒有关。这种病毒的DNA序列长期潜伏在患者的基因组内，通常处于休眠状态，一旦“苏醒”，病毒会在大脑内的神经元间传播，损害神经元，诱发疾病。
生物标记物
越来越多的研究显示，导致ALS的真凶不仅仅是运动神经元的死亡，胶质细胞在其中也起到了重要作用。
胶质细胞在脑内和中枢神经系统中数量众多，甚至超过了神经元。它们可以发挥多种功能：有的为神经元提供物理上的支撑，有的可调节脑内环境，特别是神经元和突触周围的液体。近期关于SOD1突变小鼠的研究又有了惊人的发现：尽管运动神经元中存在毒性SOD1蛋白，但只要阻断胶质细胞中突变基因的合成，就可以延长小鼠的生存期。运动神经元似乎是疾病的缘起，而前者与胶质细胞之间的信号传导，则促进了疾病的发展。胶质细胞可能也会通过产生毒性因子加剧ALS，但科学家尚不清楚这种因子是什么，也不知道它们是如何发挥作用的。一旦这种（或这些）因子被探明，我们就可以阻止其产生，或者阻止它们向运动神经元传递异常信号，这样就能延缓或治愈ALS了。
在破译ALS成因的研究中，科研人员也一直在寻找能够帮助医生评价疾病进展的生物标记物。比如，目前已经有研究试图在易获取的体液（如血液或脑脊液）中检测C9ORF72基因编码产生的异常重复蛋白。2017年，本文作者彼得鲁切利曾发表文章报道称，他在ALS、ALS-FTD患者以及无症状的突变基因携带者的脑脊液中，检测到了这些异常蛋白。这些检测手段将有助于疾病的早期诊断。这个领域的其他研究则着眼于开发影像技术，以便在ALS患者脑内的TDP-43蛋白团块攻击运动神经元之前及时检测到它们。所有这些生物标记物都可以作为评价临床试验有效性的标准。
遗传学和基因组学的快速发展以及新的生物标记物的开发，使ALS研究进入了精准医疗的时代。在不远的未来，患者将依据ALS类型分组，接受特定的治疗或预防。
社交媒体的力量
过去十年，ALS研究领域的大多数进展要归功于患者的配合，他们自愿为大规模的基因组研究贡献时间和DNA。ALS患者和他们的家人也通过社交媒体提高了公众对该病的认知；他们还募集资金，支持科学研究，为患者服务。
2014年，“ALS冰桶挑战”掀起互联网风暴。2012年，波士顿学院棒球队前队长皮特·弗拉泰斯（Pete Frates）被诊断为ALS，之后他在Facebook上发布视频向他的朋友们发出挑战——把冰水浇在头上，为ALS协会筹集资金。此举引发了巨大的轰动并得到大量名人的响应，包括马克·扎克伯格（Mark Zuckerberg）、比尔·盖茨（Bill Gates）、奥普拉·温弗里（Oprah Winfrey）、莱昂纳多·迪卡普里奥（Leonardo DiCaprio）和勒布朗·詹姆斯（LeBron James）在内的众多知名人士都参加了挑战。短短8周时间，Facebook用户就发布了超过1700万条挑战视频。支持者共捐出超过115 000 000美元（根据《波士顿环球报》的数据，冰桶活动募集的经费达到1.6亿~2.2亿美元），其中67%用于科研，20%用于患者和社会服务，9%用于公众及专业教育。
ALS是一种残酷无情的疾病。卢·格里克曾在纽约扬基体育场发表振奋人心的退役演讲，他把自己称为“地球上最幸运的人”。而在这场演讲和他患病的消息传出之前，大多数患者都只能默默承受。
现在公众意识的日益提高，源自弗拉泰斯这样的人的努力。他帮助发起的社会媒体行动极大地推动了ALS协会的发展，帮助这个机构把年度科研预算翻了三倍。我们对ALS生物学机制的认知会持续爆发式地增长，这将有助于科学家铺设对付致病基因的天罗地网，并在此基础上形成更好的治疗方案，最终有效控制ALS这个隐形杀手。科学家们对此非常乐观。
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弗拉泰斯与他的家人（图片来源：DAVID L RYAN/GLOBE STAFF）
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2014年，冰桶挑战公益活动火遍全球。被点名的人要么接受挑战、被冰水浇头，要么选择向研究肌萎缩侧索硬化症（ALS，也称渐冻症）的机构捐出100美元。这场活动让ALS受到前所未有的关注，也为ALS筹集了大量研究经费。
就在昨天，这场活动的发起者之一，34岁的ALS患者皮特·弗拉泰斯（Pete Frates）在美国马萨诸塞州的家中去世。
肌萎缩侧索硬化症，是一类极其凶险的罕见疾病。患者脑部和脊髓的运动神经元陆续死亡，因此其活动能力、敏捷程度、语言能力和吞咽功能下降，只能眼睁睁地在轮椅上看着自己的身体被疾病吞噬。大多数患者会因呼吸衰竭在3~5年内去世。
冰桶挑战在一开始与ALS无关。直到2014年7月，美国佛罗里达州的高尔夫运动员克里斯·肯尼迪（Chris Kennedy）接受了这项在当时还鲜为人知的挑战。在考虑下一个目标时，他想到了ALS患者安东尼·塞内尔基亚（Anthony Senerchia）。于是，他点名塞内尔基亚的妻子接受挑战，希望借此为ALS患者的家庭带来一些欢乐。很快，挑战通过帕特·奎因（Pat Quinn）传到了他的朋友弗拉泰斯那里。
弗拉泰斯曾是波士顿学院棒球队的队长。2012年，27岁的弗拉泰斯被诊断患上ALS，不仅告别了棒球场，运动神经元的受损也让他的身体状况每况愈下。但在死神的阴霾下，弗拉泰斯依然保持乐观，他拍摄被浇水的视频、为ALS协会筹集资金，成了第4位为了ALS进行挑战的人。
弗拉泰斯（图中坐轮椅者）与马萨诸塞州官员进行冰桶挑战。（图片来源：Charles Krupa/AP）
在上传挑战视频至Facebook时，弗拉泰斯添加了#StrikeOutALS的标签。在那之后，冰桶挑战开始在网络上迅速传播，并引发巨大的轰动。包括马克·扎克伯格、比尔·盖茨、莱昂纳多·迪卡普里奥、勒布朗·詹姆斯在内的众多名人也纷纷响应，参加了挑战。短短8周时间内，Facebook用户就发布了超过1700万条挑战视频。根据《波士顿环球报》的数据，冰桶活动共募集到1.6亿~2.2亿美元，用于ALS的科学研究、患者和社会服务等。
这篇原载于《环球科学》2017年7月刊的文章，讲述了ALS是如何让患者逐渐丧失活动能力的，并且介绍了科学家在寻找ALS药物中的最新进展。基于基因沉默技术、基因测序技术、生物标记物的早期诊断和药物疗法，我们看到了治愈ALS的曙光。
肌萎缩侧索硬化症（ALS）的出现往往悄无声息。患病初期虽无疼痛，但患者神经细胞支配骨骼肌的能力受到影响。他们会出现一些细微的症状，如走路磕绊、行动笨拙和口齿不清。而这些症状常常会被忽视。因为著名棒球运动员卢·格里克（Lou Gehrig），这种疾病才走进了公众视野。卢·格里克曾被誉为铁马，连续14年征战超过2130场比赛。他于1939年6月被确诊为ALS，一个月后就在扬基体育场悲壮退役。卢·格里克的病情发展迅速，当年12月就虚弱到无法参加自己入选名人堂的典礼了。随着病势加重，他最终卧床不起，并于1941年结束了年仅37岁的生命。
每年，美国有超过6000人确诊为ALS。患病年龄多为50~60岁，但也有患者是在很年轻或者80岁的时候发病的。发病时，脑部和脊髓的运动神经元会开始死亡，而这些细胞的功能是从大脑经脊髓向肌肉发出信号。因此这将导致患者的活动能力、敏捷程度、语言能力甚至吞咽功能下降。大多数患者脑部高级认知功能并未受损，只能眼睁睁地看着自己的身体一点点地被疾病吞噬。他们很快就被困在轮椅上，逐渐丧失交流、进食或呼吸的功能，大多数患者会因呼吸衰竭在3~5年内去世。美国食品及药品管理局（FDA）唯一批准用于治疗ALS的药物——谷氨酸阻滞剂利鲁唑（glutamate blocker riluzole）——平均也只能延长患者3个月的生命，但尚无方法将其治愈。
法国神经病学先驱让-马丁·沙尔科（Jean-Martin Charcot）在1869年首次提出并命名该病，通过“肌萎缩侧索硬化”这个名称概括了此病的特点：“肌萎缩”指肌肉缺乏营养；“侧索”是脊髓的一个区域，这是死亡的运动神经元所在的位置；“硬化”则是指神经退化过程中的组织硬化或瘢痕化。沙尔科所描述的疾病特点简练清晰，但近一个半世纪以来，ALS的复杂性仍使研究人员深感困惑。尽管这是一种致命的疾病，但不知为何，也有约10%的患者生存期达到10年以上。这部分患者中就包括著名物理学家史蒂芬·霍金（Stephen Hawking），他已在ALS的折磨下生活了50余年。近来的研究显示，环境因素对诱发ALS仅起到很小的作用，可能只是增加了携带易感基因的人群的患病风险。最让人感到困惑的是疾病发生的随机性，只有不足10%的病例是由父母遗传给孩子，其余的病例都是非遗传性或者说散发性的。
在过去10年里，精准的测序技术使我们在生物学层面对疾病有了更深的了解。越来越多的研究显示，许多不同的基因都跟这种疾病有关，它们单独表达或共同作用，增加了个体的患病几率。一些基因突变甚至与70%以上的家族性ALS和约10%的散发性ALS相关。反过来，这些新的基因研究也为更好的治疗指出了方向。基因沉默技术是某些ALS潜在的治疗手段，作用于特定目标基因的两种药物有望在今年进行临床试验。与此同时，研究人员也在寻找特异性的生物标记物，包括体液或脑电活动中的可测量成分，这将有助于临床医生早期诊断和定量评估疾病进展。这些生物标记物对其他药物的研发也很有帮助。
大多数家族性ALS患者有50%的几率把疾病遗传给下一代。尽管在患者中只占很小的比例，他们极大地加深了人类对ALS遗传机制的认知。关于ALS的第一个遗传学发现，是在1993年确认了SOD1基因突变，约20%的家族性ALS患者都携带有这种突变。SOD1基因负责编码的是抗氧化物超氧化物歧化酶（antioxidant enzyme superoxide dismutase），这种酶的作用是将高反应性超氧化物分子转化为无害的形式。
起初，研究人员推测SOD1突变可能减弱了酶的抗氧化能力，导致氧自由基对运动神经元造成破坏。二十多年后，我们知道情况并非如此。突变导致酶的作用超出了正常范畴，细胞获得了一些新的功能，这种情况被科学家称为毒性功能获得（toxic gain of function）。
更为严重的是，这些新出现的功能导致了神经元内某些蛋白形态的改变。通过对ALS患者进行尸检，研究人员发现绝大多数患者都有一个典型的脑病理特征，那就是运动神经元内的蛋白聚集。若想让神经元正常工作，组建细胞结构的蛋白必须要有效地循环起来，但在ALS患者的细胞中，这一循环体系已彻底崩溃。包括酶在内的所有蛋白质，在细胞内合成时都需要保持精准的三维结构才能发挥正常的功能，基因突变则会导致个别蛋白因错误折叠而聚集。出现这种情况时，细胞会通过泛素这一分子标记物，将结构异常的蛋白标记出来并清除掉。但如果清除体系的负荷过重，垃圾就会逐渐堆积。在某些家族性ALS患者的运动神经元中，就能够发现大量泛素标记的SOD1蛋白聚集。
ALS研究领域最重要的里程碑出现在2006年，科学家将目光转移到不携带SOD1突变的ALS患者身上。他们发现了另一种被称为TDP-43的蛋白。这种蛋白聚集在几乎每一位患者的运动神经元内。TDP-43蛋白的功能是调节信使RNA的活性，而信使RNA既是基因信息的复制者，又是编码合成蛋白质的模板。TDP-43与信使RNA结合，指导后者在细胞核内的转录过程，随后将信使RNA运送到细胞内的相关区域，在RNA翻译成蛋白质的过程中发挥重要作用。然而，在ALS患者体内，TDP-43不知为何离开了细胞核。它们聚集在细胞质中，有时还会吸引更多的这类蛋白进入细胞质。科学家仍在探索，这一过程中的TDP-43究竟是导致了功能缺失（因其离开细胞核）还是毒性功能获得（因其在细胞质中聚集），还是两者兼而有之。
科学家发现大多数患者体内都会出现TDP-43的聚集后，他们便着手研究这种蛋白的基因TARDBP，并在一些遗传家系中发现了罕见突变。这一重要突破从理论上确定了RNA结合蛋白的这一行为可能导致ALS。随后，更多参与RNA调节的蛋白被确定为ALS致病因素，预计还会有更多的发现。21世纪头十年，ALS的遗传学发现呈现出井喷之势，每年都约有1~2个疾病基因被确认，但最振奋人心的发现此时还仍未到来。
这一发现源于对遗传家系的研究。2011年，两个研究团队分别报道了同一个特殊的突变基因，该基因的名称也同样特殊——C9ORF72。这是指9号染色体上第72个开放读码框（open reading frame，DNA序列中可编码蛋白质的一段无终止密码子打断的碱基序列）。在健康人群中，C9ORF72所包含的一段DNA序列GGGGCC的重复次数为2~23次，但在C9ORF72发生突变的人群中，这个片段的重复次数可达数百次甚至上千次。
随后的研究显示，这些过度重复的序列可以解释40%~50%的家族性ALS病例和5%~10%的散发性病例。更为有趣的是，这一突变的发现使ALS和另一种疾病——一种名为额颞叶变性（frontotemporal degeneration, FTD）的痴呆症，建立起了遗传学上的联系。FTD表现为显著的人格改变和决策混乱。C9ORF72突变可引起ALS或FTD，甚至是二者相结合的ALS-FTD。在C9ORF72突变患者的神经元中也可以发现TDP-43蛋白的聚集，这两种疾病因此建立起了另外一种联系。这种关联性意味着，ALS和FTD可能是相关疾病谱系的一部分，但是同一个基因的突变为何会导致如此不同的症状仍不得而知。
研究人员提出了3种细胞机制来解释这个神秘基因的突变是如何导致ALS的。第一种解释是，DNA重复片段会干扰信使RNA，使其无法完成遗传密码的正常转录和翻译，影响了蛋白的合成。虽然这些蛋白的确切功能尚不清楚，但这无疑会导致其功能的降低；第二种解释是，重复序列可能会引起RNA的聚集。它们在神经元的细胞核内形成聚集物，捕获RNA结合蛋白（RNA-binding protein），从而使其无法发挥正常功能，导致了毒性功能获得；第三种解释是，当一个人的C9ORF72基因发生突变，扩增的重复序列被翻译为易在核内聚集的异常蛋白，这种分子生物学改变最终导致了毒性功能获得。
迄今为止，已有的证据更支持“C9ORF72突变引起ALS是毒性功能获得所致”这样的推断，但尚不清楚的是，RNA聚集和蛋白聚集谁是更关键的致病因素。不过这也不要紧，正在研发的治疗策略将同时阻断突变基因产生RNA和蛋白质的能力。
基因沉默技术是治疗神经退行性疾病最有前景的技术之一，这项技术使用了合成的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）。
ASO分子可以识别特定基因的信使RNA，并与之结合。ASO与RNA结合后，会激活一种核酸酶，攻击RNA-ASO复合体。实际上，ASO可以选择性地破坏任何突变基因的RNA。在针对C9ORF72突变的啮齿动物的研究中，科学家合成了反义分子（antisense molecule），用它来破坏运动神经元中RNA聚集而成的团块。结果发现，这种反义分子不仅可以破坏RNA团块，也能破坏异常蛋白的团块，甚至可以避免新的蛋白聚集体的形成。
靶向作用于C9ORF72基因的反义药物（antisense drug）正在进行临床试验。研究人员也为SOD1突变导致的家族性ALS患者设计了反义药物，这项研究的早期临床试验显示鞘注给药是安全的（鞘注给药是指，通过腰椎穿刺，直接向患者脑脊液给药的一种治疗手段），药物可以通过脑脊液的流动分布在脑周围并进入运动神经元。
ASO治疗另一种神经退行性疾病——脊髓性肌萎缩症的成功，让研究人员稍微乐观了一些。这种遗传性运动神经元疾病出现在婴幼儿中，与ALS非常相似，患儿很少能够活过3岁。在近期的两项临床试验中，研究人员利用反义药物纠正基因缺陷所导致的信使RNA异常，结果惊喜地发现患儿的运动能力显著改善。FDA于是对这些试验进行快速跟踪，并于2016年12月正式批准了该药物的上市申请。
研究有明确遗传规律的家族性ALS，为我们更好地理解这类疾病的生物学机制打下了基础。但这类病例毕竟只占少数，目前最大的挑战是研究散发性ALS患者，确定是哪些突变，让这些患者的患病风险升高了。目前全世界的科研人员都在积极收集ALS患者的DNA样本，对海量的基因组数据进行分析。
为了加快这项工作，遗传学家开发了一种微芯片来协助研究，该方法可以轻易地完成ALS患者和健康人群的基因组比对，在全基因组关联分析（genome-wide association studies, GWAS）的研究中发挥了重要作用。芯片主要分析的是基因组中包含单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP）变异的区域，这些区域的DNA信息或核苷酸在个体间的差异很大。虽然GWAS是相关性研究，并不能确定是什么导致了ALS，但它可以发现可疑的差异，以进行下一步的观察。近来多项国际性的GWAS研究比对了超过10 000例ALS患者和超过20 000例正常人，在基因组层面发现了很多差异，这些发现目前都进入了新的研究阶段。新技术也使收集遗传数据变得更加简单，一天之内完成一个人的全基因组测序已成为现实，而且花费不会超过1000美元。如果只测定所有外显子（基因组中编码蛋白的部分）的序列，则会更加便宜快捷。
一旦列出了与ALS易感性相关的基因突变的黑名单，研究人员就可以探索ALS相关遗传突变为什么能够增加患病风险。这些探索包括：多个基因如何相互作用？某些形式的ALS是否存在多个突变基因？环境因素是如何诱发某些患者的疾病的？
一项新的研究显示，部分ALS甚至可能与一种逆转录病毒有关。这种病毒的DNA序列长期潜伏在患者的基因组内，通常处于休眠状态，一旦“苏醒”，病毒会在大脑内的神经元间传播，损害神经元，诱发疾病。
越来越多的研究显示，导致ALS的真凶不仅仅是运动神经元的死亡，胶质细胞在其中也起到了重要作用。
胶质细胞在脑内和中枢神经系统中数量众多，甚至超过了神经元。它们可以发挥多种功能：有的为神经元提供物理上的支撑，有的可调节脑内环境，特别是神经元和突触周围的液体。近期关于SOD1突变小鼠的研究又有了惊人的发现：尽管运动神经元中存在毒性SOD1蛋白，但只要阻断胶质细胞中突变基因的合成，就可以延长小鼠的生存期。运动神经元似乎是疾病的缘起，而前者与胶质细胞之间的信号传导，则促进了疾病的发展。胶质细胞可能也会通过产生毒性因子加剧ALS，但科学家尚不清楚这种因子是什么，也不知道它们是如何发挥作用的。一旦这种（或这些）因子被探明，我们就可以阻止其产生，或者阻止它们向运动神经元传递异常信号，这样就能延缓或治愈ALS了。
在破译ALS成因的研究中，科研人员也一直在寻找能够帮助医生评价疾病进展的生物标记物。比如，目前已经有研究试图在易获取的体液（如血液或脑脊液）中检测C9ORF72基因编码产生的异常重复蛋白。2017年，本文作者彼得鲁切利曾发表文章报道称，他在ALS、ALS-FTD患者以及无症状的突变基因携带者的脑脊液中，检测到了这些异常蛋白。这些检测手段将有助于疾病的早期诊断。这个领域的其他研究则着眼于开发影像技术，以便在ALS患者脑内的TDP-43蛋白团块攻击运动神经元之前及时检测到它们。所有这些生物标记物都可以作为评价临床试验有效性的标准。
遗传学和基因组学的快速发展以及新的生物标记物的开发，使ALS研究进入了精准医疗的时代。在不远的未来，患者将依据ALS类型分组，接受特定的治疗或预防。
过去十年，ALS研究领域的大多数进展要归功于患者的配合，他们自愿为大规模的基因组研究贡献时间和DNA。ALS患者和他们的家人也通过社交媒体提高了公众对该病的认知；他们还募集资金，支持科学研究，为患者服务。
2014年，“ALS冰桶挑战”掀起互联网风暴。2012年，波士顿学院棒球队前队长皮特·弗拉泰斯（Pete Frates）被诊断为ALS，之后他在Facebook上发布视频向他的朋友们发出挑战——把冰水浇在头上，为ALS协会筹集资金。此举引发了巨大的轰动并得到大量名人的响应，包括马克·扎克伯格（Mark Zuckerberg）、比尔·盖茨（Bill Gates）、奥普拉·温弗里（Oprah Winfrey）、莱昂纳多·迪卡普里奥（Leonardo DiCaprio）和勒布朗·詹姆斯（LeBron James）在内的众多知名人士都参加了挑战。短短8周时间，Facebook用户就发布了超过1700万条挑战视频。支持者共捐出超过115 000 000美元（根据《波士顿环球报》的数据，冰桶活动募集的经费达到1.6亿~2.2亿美元），其中67%用于科研，20%用于患者和社会服务，9%用于公众及专业教育。
ALS是一种残酷无情的疾病。卢·格里克曾在纽约扬基体育场发表振奋人心的退役演讲，他把自己称为“地球上最幸运的人”。而在这场演讲和他患病的消息传出之前，大多数患者都只能默默承受。
现在公众意识的日益提高，源自弗拉泰斯这样的人的努力。他帮助发起的社会媒体行动极大地推动了ALS协会的发展，帮助这个机构把年度科研预算翻了三倍。我们对ALS生物学机制的认知会持续爆发式地增长，这将有助于科学家铺设对付致病基因的天罗地网，并在此基础上形成更好的治疗方案，最终有效控制ALS这个隐形杀手。科学家们对此非常乐观。
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