专访新科诺奖得主杜德纳:未来10年,CRISPR将融入生活
来源:环球科学
发布时间:2020-10-09
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詹妮弗·杜德纳

詹妮弗·杜德纳

  刚刚,美国生物学家詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)与法国生物化学家埃马纽埃尔·沙尔庞捷(Emmanuelle Charpentier)因对新一代基因编辑技术CRISPR的贡献,摘得今年的诺贝尔化学奖。

  去年5月,杜德纳接受了《环球科学》专访,为我们讲述了CRISPR过去、现在与未来的故事。杜德纳认为,在未来10年里,CRISPR将更加融入生活——从我们吃的食物到医生给我们推荐的治疗方案,CRISPR都可以在其中发挥作用,它的应用将覆盖整个生物世界。

  攻读博士学位期间,杜德纳和绍斯塔克一道做出了一个重要发现。1989年,他们发现某些RNA不仅能够指导蛋白质的合成,还具有催化功能,这一发现改变了人们对RNA的认识。除了这个发现,杜德纳在绍斯塔克实验室的还有一个收获。她在实验室经常看到,作为生物学家的绍斯塔克会读一些跟眼下研究并无多大关系的论文,比如应用数学。兴趣广泛的绍斯塔克让杜德纳逐渐认识到,只有足够好奇、涉猎足够广泛,“看得见整间屋子,你才能抓住藏在角落里的科学发现”。而这一点,对她的研究生涯产生了深刻影响。

  拿到博士学位后,杜德纳前往1989年诺贝尔生理学或医学奖得主托马斯·切赫(Thomas Cech)的实验室做博士后研究。在这里,她同样做出了重要发现:与切赫一同确定了一种重要的RNA分子的三维结构。

  2002年,杜德纳在加利福尼亚大学伯克利分校获得教职,担任生物化学和分子生物学教授。正是在这里,关于基因编辑的故事开始了。

  2005年的一天,杜德纳接到一个电话,来自吉莉恩·班菲尔德(Jillian Banfield)。后者是杜德纳的同事、加利福尼亚大学伯克利分校的地球和行星科学教授。她在研究一所废弃矿场里的微生物时,在它们的基因组里发现了一些重复的DNA片段——这些片段就是规律成簇的间隔短回文重复序列,英文名的缩写为CRISPR。班菲尔德想知道CRISPR有什么用,于是她给正在研究RNA的杜德纳打了电话。

  杜德纳立刻被这一现象吸引了,她也想弄清楚CRISPR在细菌中有什么作用,于是开始寻找相关线索。在接下来的几年中,杜德纳和同事发现,CRISPR有点像人类的免疫系统,能够记录曾经入侵的病毒的遗传信息,并储存起来,形成“记忆”。

  2011年3月,杜德纳前往波多黎各首府圣胡安参加美国微生物学会会议。在这里,她第一次见到了法国微生物学家、遗传学家埃马纽埃尔·沙尔庞捷(Emmanuelle Charpentier)。两位科学家在交流时发现,两个实验室居然都在研究CRISPR,并且后者也刚开始研究CRISPR系统里面的一种特殊蛋白质,叫做Cas9。很快,两位科学家就决定开展合作。杜德纳派出了资深的博士后研究员马丁·伊内克(Martin Jinek),和夏彭蒂耶一起工作。

  合作也许是科研最好的催化剂。几个月后,他们就弄清楚了CRISPR系统中Cas9的工作原理。作为细菌免疫系统的一部分,CRISPR系统能产生携带病毒遗传信息的RNA序列。接下来,这段RNA序列就能引导Cas9蛋白,在细菌DNA分子上找到入侵的病毒DNA序列,并把它剪掉。

  清楚的工作原理是从发现到发明的桥梁。杜德纳和沙尔庞捷很快发现,细菌CRISPR系统里的RNA能引导Cas9剪掉任一特定的DNA序列。并且,这种方法在很多物种的细胞中都能工作。他们意识到,一项新的基因编辑技术诞生了!

  这项研究发表到《科学》杂志上之后,立即引起了全球性的关注。与其他基因编辑技术相比,CRSIPR操作简单,成本低廉,并且无比高效,因而很快就在世界各国的生物实验室中得到了应用。对于CRSIPR的普及速度,就连杜德纳本人都感到吃惊:“我们刚刚发明出来,大家就开始使用了。”

  除了研究,CRISPR也在其他领域引发了变革。长期以来,农业领域的科学家通常都用人工选育的方式来培养新的作物品种。这种方法不仅耗时,而且不一定能获得想要的性状。但利用CRISPR,科学家就能在很短的时间里改造农作物的基因和性状。这样的前景也让商业界看到了巨大的机会。2018年成立的Pairwise公司打算用CRISPR技术,让水果和蔬菜口感更好,更加适合直接食用,提高它们在年轻人中的受欢迎程度。目前,Pairwise公司已经拿到了超过2500万美元的投资。

  医学是CRISPR的另一个重要应用领域。医生很早就知道,一些遗传疾病是基因突变造成的,如杜氏肌营养不良症(DMD)。在这类患者中,由于基因发生了突变,参与肌肉收缩的蛋白质的合成量不足,患者的肌肉将逐渐萎缩,直至完全丧失运动能力。目前,DMD还没有有效的治疗方法,只能依靠药物减缓病情恶化,但CRISPR或许能改变这一局面。一些制药公司正在试验两种治疗方法,一是尝试修复突变的基因,让它产生正常的蛋白质;二是切除突变所在的DNA片段,这样产生的蛋白质虽然功能不全,但仍能行使一定功能。

  《环球科学》:你如何看待CRISPR的重要性?

  杜德纳:CRISPR能轻易地改变任何生物的遗传信息,甚至包括人类自身。它的准确性和高效性深刻改变了基础研究,为生物学、农业和医药带来了很多新的研究方向和发现。比如,科学家开始用CRISPR技术来寻找特殊疾病的治疗方法,制造新型可再生生物燃料,以及培育对环境更耐受的经济作物。

  现在,即便只有很少的生物学知识的人也能使用CRISPR。美国和欧洲的一些中学已经把这项技术作为学习内容,学生们甚至可以动手操作。一家公司还推出了一款不到200美元的CRISPR实验套装,让使用者在家就能编辑酵母的DNA。CRISPR带来的改变是巨大的。当然,我们需要更加负责地去使用这项技术。

  《环球科学》:鉴于CRISPR的便捷性和广泛应用,它能否成为基因编辑的终极工具?

  杜德纳:除了CRISPR,其他能切割DNA分子的蛋白质还有锌指核酸内切酶(zinc finger nucleases)和类转录激活因子效应核酸酶(TALENs),但它们都更加昂贵,而且耗费时间。

  在基因编辑中,CRISPR只负责一半工作。当某段DNA序列被CRISPR切除,细胞中的天然蛋白质就会尝试修复DNA分子,通常是添加或切除一些DNA序列。目前,科学家仍在研究这样的DNA修复过程,了解其中的原理并加以控制。在治疗遗传疾病时,这一点是必须要考虑的。另一方面,科学家也在开发更好的传送方式,让CRISPR在进入细胞后更精准地发挥作用。CRISPR还不完美,仍有改善的空间。

  《环球科学》:CRISPR技术对未来还将产生什么影响?

  杜德纳:在个性化医疗领域,CRISPR技术推动了多款个性化药物的发展,帮助病人获得更好的治疗。在未来的几年里,通过修复基因突变,CRISPR还有望治愈一些严重的遗传疾病,如镰状细胞贫血。现在有很多研究团队和公司都在研究这个方向,并且有望在不久的将来找到治疗方法。如果他们获得成功,我们就能用CRISPR去治疗其他单基因突变导致的遗传疾病。

  我们现在面临的挑战,是如何把CRISPR工具传送到细胞或组织里面。所以,从这个角度考虑,血液疾病可能是用CRISPR治疗的首选,因为我们能把血细胞取出来,在体外进行基因修复后再送回体内。在接下来的10年里,CRISPR将更加融入生活——从我们吃的食物到医生给我们推荐的治疗方案,它的应用将覆盖整个生物世界。

  《环球科学》:你目前在做哪些研究?

  杜德纳:在我的实验室里,我们主要有4个研究方向:第一,研究CRISPR系统的结构和工作原理,包括CRISPR系统如何获取病毒的DNA片段以及CRISPR系统如何利用RNA定位需要剪切的基因序列;第二,利用基因组分析方法,在不同微生物群体身上寻找更有效的基因编辑技术;第三,将CRISPR用于病毒检测(如HPV病毒);第四,用CRISPR编辑动植物细胞,达到治疗疾病或提高主要农作物产量的目的。

  在加利福尼亚州创新基因组学研究所(Innovative Genomics Institute, IGI),我们主要研究CRISPR在生物医药、农业、微生物学、科技和社会方面的应用和影响。另外,鉴于CRISPR的广泛应用,我们也在推动科学家与经济学家、公共政策研究者、法律制定者开展对话,来充分了解CRISPR对我们社会造成的影响。

  《环球科学》:你还对哪些研究感兴趣?

  杜德纳:我最近注意到了这样一项研究,就是将尼安德特人的部分基因导入在体外培养的人类细胞。我想了解的问题是,注入尼安德特人的基因后,单个细胞会有什么变化?我们能否从中发现尼安德特人与我们的不同之处?

  这项研究非常有趣,而发现CRISPR的故事也很好地说明了,支持以兴趣为驱动的基础生物学研究,有可能会推动人类社会的下一次重大突破。所以,我很期待上面这项研究得到让我们眼前一亮的结果。

  《环球科学》:最近一段时间,你做了很多演讲,也写了一本书,呼吁对CRISPR技术加强监管。科学界在这方面取得了哪些进展?

  杜德纳:在一开始,我非常不适应公开谈论CRISPR的影响,但我逐渐认识到我必须站出来。因为我参与发明了这项技术,因此需要承担更多责任。

  跟很多颠覆性的技术一样,CRISPR有能力大幅改善我们的生活,但也可能带来一些未知的影响。我们正在与法律制定者密切交流,建立更有力的预防措施,确保CRISPR技术的使用是安全的、负责的。同时,政策应当在技术的发展和限制之间寻求平衡,避免产生阻力。

  我相信,我们有能力建立有效的监管措施,让CRISPR继续在治疗遗传疾病、农作物改造和物种保护等领域发挥作用。

  《环球科学》:CRISPR技术的出现,离不开团队合作。你怎么看待科研上的合作?

  杜德纳:我在一所公立大学工作,因此会和本科生、研究生一起工作。所有人的背景都不一样,即便如此,大家仍能共同工作。因为合作对科研的成功至关重要。实际上,我们社会中很多重大的科研进展,都是多学科合作的结果。在我的实验室和创新基因组学研究所,我们倡导开放、合作的工作方式,积极与其他优秀的研究团队交流。



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