2023年度“科普中国青年之星创作大赛”获奖作品

在浩瀚的大洋江湖中，有一个常年栖息于海底，深居简出，以善用“毒暗器”而闻名的门派-芋螺派。这个门派的成员昼伏夜出，善于伪装，常常蛰伏于海底沙丛之中，遇有敌人，骤然射出“毒镖”—带芋螺毒素的毒针，中镖对手顿时全身麻痹，束手就擒。芋螺派招式隐蔽狠毒，江湖人士闻风丧胆。

芋螺派的多种成员 图源：参考文献[1]

芋螺派中高手云集，不乏制毒大师，其中，地纹芋螺所用暗器独树一帜。地纹芋螺对付的是在水中疾游如飞、神行太保一般的鱼类，它所释放的暗器能够在较远距离，迅速让对手全身瘫软，不能动弹，然后再用毒镖一击毙命，真是“十步杀一鱼，千里不留行”的狠角色。

有趣的是，这一独门暗器竟是我们所熟知的一类药物—胰岛素。

地纹芋螺正在捕猎鱼类 图源：Nature Chemical Biology[2]

这种暗器引起了人类科学家的浓厚兴趣：这是一种怎样的动物胰岛素，它的毒杀威力有多大？科学家从地纹芋螺分泌的毒液中提取鉴定出这种胰岛素—Con-Ins G1。为了验证Con-Ins G1的威力，他们将Con-Ins G1注射入健康的斑马鱼体内，再分析斑马鱼血糖水平，结果发现斑马鱼的血糖迅速下降。当他们将Con-Ins G1释放到斑马鱼的周围水环境中，刚才还活蹦乱跳的斑马鱼很快就变得萎靡不振，不再动弹了。

用地纹芋螺胰岛素Con-Ins G1测试斑马鱼 图源：Nature Chemical Biology[2]

有趣的是，科学家通过研究发现，在芋螺派中，有的成员擅捕蠕虫、软体动物、有的擅捕鱼，只有捕鱼猎手地纹芋螺的Con-Ins G1与鱼类胰岛素蛋白序列最接近，并且与人类的胰岛素蛋白序列，也有很多相似之处，这让科学家们更为着迷了：胰岛素家族作为治疗糖尿病药物中的“圣杯”，竟然也是海底猎手的独门暗器。

这在意料之外，却又在情理之中，胰岛素，是一款经典的双刃剑型药物。这种独特作用甚至可以回溯到一百年前，胰岛素发现之初。1922年，由加拿大外科医生班廷、药理学家麦克劳德为核心的团队从牛胰脏中提取出了有降糖效果的胰岛素，然而，他们早期提取出的胰岛素杂质较多，疗效不稳定，有流脓感染等毒副作用。在生化学家克里普加入后，情况得到了迅速改善，克里普摸索出胰岛素提纯的工艺技术，得到了纯度高，疗效稳定的胰岛素。这为糖尿病治疗带来了革命性变化。

然而，就在这个阶段，克里普在利用兔子进行动物实验时，发现胰岛素若使用剂量过大，使用时间不恰当，会导致危险的低血糖效应，轻则瘫软、抽搐，重则休克、死亡，后来这被称为“胰岛素休克”。因此，为了防止这种情况的出现，当时护士在对糖尿病人进行胰岛素注射治疗的同时，要准备一杯高糖橘汁以防不测。在胰岛素刚被投入临床的20世纪20年代，就已经出现了阿加莎·克里斯蒂小说情节式的事件：有人在谋杀中采用胰岛素作案。

胰岛素研发团队中的两位重要成员班廷（左）、克里普（右） 图源：参考文献[3][4]

话说回来，地纹芋螺的毒门暗器Con-Ins G1为何如此受到科学家关注呢？原来，从结构上看，胰岛素是由A、B两条链组成的蛋白质，每条链含多种氨基酸，这些氨基酸连接成长链后，称为氨基酸残基，所连接成的长链称为多肽链。科学家们发现，相比于人类的胰岛素，地纹芋螺的多肽链B链少了一段C端序列，按照常理，这样的缺失会导致胰岛素与体内胰岛素作用的受体蛋白结合能力明显下降，类似于残缺的钥匙打不开对应的锁。然而，这样的情况在Con-Ins G1与受体蛋白的实验中没有出现，而且Con-Ins G1没有出现2到8个胰岛素单体在血液中聚集的情况。

后者又称为胰岛素寡聚体化，会影响胰岛素发挥降糖作用的疗效，也是科学家在胰岛素治疗中一直想要克服的治疗缺陷。为此，科学家们在研究中开发出了许多胰岛素同系物，却始终没有找到既能克服胰岛素寡聚体化，又不影响胰岛素与受体蛋白结合的理想药物。直到Con-Ins G1的发现，给了科学家很大的启发，通过序列比对，科学们发现了Con-Ins G1在序列上有几个独特的氨基酸残基发生改变。他们基于这些信息，设计出新款胰岛素同系物mini-Ins G1，后者在实验中效果很好，似乎显示了一种新的胰岛素作用信号传导路径。

地纹芋螺、斑马鱼、人类的胰岛素序列比对分析 图源：Nature Chemical Biology[2]

更令科学家憧憬的是，善于用毒的芋螺派阵容庞大，门徒众多，所有毒暗器远远超过人类想象。科学家们估算，目前已经研究的芋螺只占芋螺派（芋螺总科）总数的1%，芋螺分堂（芋螺种）总数的10%。这些毒暗器，有望成为药物研发，造福人类健康的重要宝库资源。

部分芋螺的种属系统分类及分布 图片来源：Nature Chemical Biology[2]

参考文献：
1. 芋螺Cylindrus，小红书，https://www.xiaohongshu.com/explore/62ccf22300000000210371e9.

2. Laugesen, Sophie Heiden et al. “Unconventional insulins from predators and pathogens.” Nature chemical biology vol. 18,7 (2022): 688-697. doi:10.1038/s41589-022-01068-6.

3. 大成若失-班廷与胰岛素，作者：朱石生，新星出版社.

4. 荣耀与阴影——胰岛素发现背后的传奇、纷争与历史飘零， 网易，https://www.sohu.com/a/238079162_456026.

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