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科学医疗：治疗HIV的新方法
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科学医疗：治疗HIV的新方法
图片来源：Michael Mashiba医学博士与哲学博士，Stephanie King
自从20世纪80年代首例神秘疾病爆发成HIV/AIDS大流行以来，研究人员一直寻求解决之道，战胜这一致命的病毒。如今，多亏了抗逆转录病毒疗法（ART），感染HIV的人也能有接近正常的寿命——只要他们每天服药。
密歇根大学医学院微生物与免疫系的研究生Mark Painter博士说：“如果他们曾经停止过服药，病毒数量将会在很短的时间内反弹，并达到服药前的高水平。即便经过数十年的治疗，似乎也是如此。”
原因是病毒可以隐藏在人类基因组中，保持休眠，随时准备爆发。正因如此，要真正治愈HIV，就必须唤醒潜伏的病毒，并在它们有机会再次控制人体细胞前将其清除，这就是引蛇出洞的慑杀疗法。
研究团队与Kathleen Collins医学与哲学博士领导的队伍合作，着手开发新型武器，通过一种名为Nef的蛋白质来对抗HIV。1998年，身为内科学、微生物学和免疫学教授的Collins发现，细胞表面一种蛋白质的功能是让免疫细胞知道该细胞是否被感染进而需要清除，而HIV利用Nef来逃避人体免疫系统，通过覆盖并禁用这种被称为MHV-1的蛋白质，受感染的细胞就能增殖。
研究尝试寻找一种药物或分子：它需获得FDA批准并已经上市，能抑制Nef，恢复MHC-1的功能，允许身体自己的免疫系统，尤其是细胞毒性T淋巴细胞，识别并摧毁HIV感染的细胞。
Painter说：“我们一开始筛查了一个有200000个小分子的库，但是没有一个能抑制Nef。”幸运的是，他们遇到了密歇根大学生命科学研究所的David Sherman博士，他的实验室研究微生物合成的天然产物，如蓝藻。
David Sherman说：“通常来说，合成分子的分子量极低，意味着它们相当小。而如果你需要干扰一个表面或内部的大蛋白，比如Nef，小分子就不会有很好的效果，或根本不起作用。另一方面，像LSI 的天然产物的库，其中会有重量和尺寸范围很广的分子。”
在筛查了大约30,000个分子后，他们发现，有一类名为Pleicomacrolides的抗生素分子，能抑制Nef。
Painter说：“实验室经常使用Pleicomacrolides，抑制溶酶体的活性。因此认为Pleicomacrolides用作药物会毒性太大、风险太高。”溶酶体是一种重要的细胞器，能分解磨损的细胞部分、病毒和细菌。
然而，研究团队发现，一种名为刀豆素A（concanamycin A）的Pleicomacrolide分子，能在比抑制溶酶体所需浓度低得多的浓度下抑制Nef。Painter说：“作为药物研发中的先导化合物，这令人相当激动，因为我们可以使用非常低的剂量抑制Nef，而不对细胞产生短期毒性。”
HIV-1病毒正从培养出来的淋巴细胞出芽，准备进一步散布开来。图片来源：C. Goldsmith
在概念验证试验中，他们用刀豆素A治疗了感染HIV的、表达Nef的细胞，发现细胞毒性T细胞能清除受感染的T细胞。
Collins说：“这个项目十多年前就开始在我的实验室里进行，如今终于获得成果，可喜可贺。我曾希望我们能发现和这个化合物一样有效的东西，但从未保证我们真的能成功。这种类型的研究风险很大，但因为潜在的回报，所以极其重要。我们还需要更多的研究来优化这一化合物。需要进一步将强效的Nef抑制活性与对溶酶体功能的赌性效应分开，最终得到可行的疗法。”她补充道，目前这个分子还不能用作药物，不可用于治疗HIV感染的病人。
Collins, Painter和同事正在继续工作，优化刀豆素A的化学特性，使其更可能成为潜在的疗法。Painter强调，若结合使用ART和激活潜伏HIV的新疗法，这种联合疗法能用于清除任何的残留病毒，从而根治HIV。
撰文：Kelly Malcom, 密歇根大学
翻译：陈振翀
审校：巢栩嘉
引进来源：medicalxpress
引进链接：https://medicalxpress.com/news/2020-09-antibiotic-molecule-enables-immune-hiv.html
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图片来源：Michael Mashiba医学博士与哲学博士，Stephanie King
自从20世纪80年代首例神秘疾病爆发成HIV/AIDS大流行以来，研究人员一直寻求解决之道，战胜这一致命的病毒。如今，多亏了抗逆转录病毒疗法（ART），感染HIV的人也能有接近正常的寿命——只要他们每天服药。
密歇根大学医学院微生物与免疫系的研究生Mark Painter博士说：“如果他们曾经停止过服药，病毒数量将会在很短的时间内反弹，并达到服药前的高水平。即便经过数十年的治疗，似乎也是如此。”
原因是病毒可以隐藏在人类基因组中，保持休眠，随时准备爆发。正因如此，要真正治愈HIV，就必须唤醒潜伏的病毒，并在它们有机会再次控制人体细胞前将其清除，这就是引蛇出洞的慑杀疗法。
研究团队与Kathleen Collins医学与哲学博士领导的队伍合作，着手开发新型武器，通过一种名为Nef的蛋白质来对抗HIV。1998年，身为内科学、微生物学和免疫学教授的Collins发现，细胞表面一种蛋白质的功能是让免疫细胞知道该细胞是否被感染进而需要清除，而HIV利用Nef来逃避人体免疫系统，通过覆盖并禁用这种被称为MHV-1的蛋白质，受感染的细胞就能增殖。
研究尝试寻找一种药物或分子：它需获得FDA批准并已经上市，能抑制Nef，恢复MHC-1的功能，允许身体自己的免疫系统，尤其是细胞毒性T淋巴细胞，识别并摧毁HIV感染的细胞。
Painter说：“我们一开始筛查了一个有200000个小分子的库，但是没有一个能抑制Nef。”幸运的是，他们遇到了密歇根大学生命科学研究所的David Sherman博士，他的实验室研究微生物合成的天然产物，如蓝藻。
David Sherman说：“通常来说，合成分子的分子量极低，意味着它们相当小。而如果你需要干扰一个表面或内部的大蛋白，比如Nef，小分子就不会有很好的效果，或根本不起作用。另一方面，像LSI 的天然产物的库，其中会有重量和尺寸范围很广的分子。”
在筛查了大约30,000个分子后，他们发现，有一类名为Pleicomacrolides的抗生素分子，能抑制Nef。
Painter说：“实验室经常使用Pleicomacrolides，抑制溶酶体的活性。因此认为Pleicomacrolides用作药物会毒性太大、风险太高。”溶酶体是一种重要的细胞器，能分解磨损的细胞部分、病毒和细菌。
然而，研究团队发现，一种名为刀豆素A（concanamycin A）的Pleicomacrolide分子，能在比抑制溶酶体所需浓度低得多的浓度下抑制Nef。Painter说：“作为药物研发中的先导化合物，这令人相当激动，因为我们可以使用非常低的剂量抑制Nef，而不对细胞产生短期毒性。”
HIV-1病毒正从培养出来的淋巴细胞出芽，准备进一步散布开来。图片来源：C. Goldsmith
在概念验证试验中，他们用刀豆素A治疗了感染HIV的、表达Nef的细胞，发现细胞毒性T细胞能清除受感染的T细胞。
Collins说：“这个项目十多年前就开始在我的实验室里进行，如今终于获得成果，可喜可贺。我曾希望我们能发现和这个化合物一样有效的东西，但从未保证我们真的能成功。这种类型的研究风险很大，但因为潜在的回报，所以极其重要。我们还需要更多的研究来优化这一化合物。需要进一步将强效的Nef抑制活性与对溶酶体功能的赌性效应分开，最终得到可行的疗法。”她补充道，目前这个分子还不能用作药物，不可用于治疗HIV感染的病人。
Collins, Painter和同事正在继续工作，优化刀豆素A的化学特性，使其更可能成为潜在的疗法。Painter强调，若结合使用ART和激活潜伏HIV的新疗法，这种联合疗法能用于清除任何的残留病毒，从而根治HIV。
撰文：Kelly Malcom, 密歇根大学
翻译：陈振翀
审校：巢栩嘉
引进来源：medicalxpress
引进链接：https://medicalxpress.com/news/2020-09-antibiotic-molecule-enables-immune-hiv.html
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