抗生素的研发未来将何去何从?放线菌仍是抗生素筛选的宝库吗?
发布时间:2023-05-25
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抗生素最早被称为抗菌素,可抑制或杀灭细菌、霉菌、立克次氏体、螺旋体、支原体,以及衣原体等多种微生物。现今,抗生素的功能除了杀(或抑)菌和抗肿瘤外,还涉及消除炎症、镇痛和抑制酶活性等作用。自1943年第一种临床用抗生素(青霉素)投入实践以来,人们已经发现了几千种的抗生素,现在用于临床的抗生素仍有几百种,它们一同挽救了不计其数的生命。

抗生素的来源非常广泛,微生物和高等动植物在生命过程中都会产生次生代谢物,其中不乏具备干扰其他细胞生长繁殖之能者。放线菌作为已知的产抗生素种类最多的一类微生物,备受研发人员关注和青睐。要知道,当前临床和农牧业上使用的抗生素中有超过2/3者是它们产生的。甚至还有科学家凭借在放线菌中发现并合成了可用于治疗结核病的链霉素,而收获诺贝尔大奖的(1952年,美国科学家瓦克斯曼),真可谓是沾了放线菌的光啊。

一直以来,土壤被视作微生物的大本营,更是筛选天然抗生素的理想场所。第二次世界大战期间,澳大利亚学者瓦尔特·弗洛里就曾特地委托盟军飞行员在外出执行任务时要从异国采集泥土。他因此从飞行员带回的土壤样品中分离到了青霉素高产菌株,对其产业化进程起到了巨大的推动作用。

迄今,人们从陆生微生物中已经鉴别出了数万种具活性的天然物质(约有40%来自放线菌)。因而,从土壤放线菌的代谢产物中筛选抗生素一直是科研人员的传统和偏好。

随着基因组测序技术的出现和快速发展,抗菌靶标识别越来越受到重视,成为了各国意图抢占的制高点,抗生素发现频率也因此有望得以提升,更有众多商业公司斥巨资着手相关研发。然而,随着时间的推移,高通量测序筛选被证明并非是发现新抗生素的妙策,研发人员被迫重新回到天然放线菌筛选和诱变育种的老路上来。

目前,抗生素研发形势不容乐观。一方面,新品种发现速率日益放缓(毕竟,陆生微生物资源开发已有一定年头),投入产出比不断下降。近年来,筛选出的活性物质中,有90%以上被证明是研究、鉴别过的。另一方面,随着病原微生物适应(或耐受)能力的不断增强,抗(耐)药性问题日益突出。

鉴于此,研发者们绞尽脑汁,各种策略纷纷亮相。其中,又以扩大筛选范围最具性价比。以放线菌为例,研究人员将其筛选范围扩大至各类极端环境,诸如沙漠、海洋和盐碱地等均在其列,并取得了不错的成效。中国药科大学生命科学与技术学院的董艳萍等人曾在2012年对塔克拉玛干沙漠南麓的17份土壤样品进行了微生物分离,从中获取放线菌368株。其中,以链霉菌属和拟诺卡菌属为优势菌属,具备抗菌活性的放线菌共计62株。

海洋作为公认的聚宝盆,承载着人们许多的梦想,也承担了很多的任务。当前,越来越多的药物筛选工作转向海洋,向海洋索取资源已呈常态化。海洋环境具有低营养、低温、高压,以及高盐等特点,在这种特殊环境下生活的微生物有着与陆生微生物截然不同的代谢途径,其产物也是丰富多样的。

1991年,Fenical等人在世界上首次分离获取了需盐生长的放线菌,将其列入盐孢菌属(Salinispora),而其分离基质便是海泥。随着研究的深入,人们发现该属放线菌具备特定生物活性,能够合成一系列结构新颖且具抗癌活性的化合物。迄今,已分离该属放线菌几千株,常见种有Salinispora tropica,S. arenicola和S. pacifica。

各种复杂极端环境是人们寻找新型抗生素的希望所在,海洋微生物将取代陆生微生物成为新型生物活性物质与抗生素的主要来源,而放线菌承担的重任从未卸下,过去如此,现在如此,将来依然如此。



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