乙肝疫苗打了几十年,为什么丙肝疫苗还没有?
作者:陈语文
发布时间:2021-09-24
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  肝炎这种病,相信大家都有所耳闻。甲型肝炎病毒和乙型肝炎病毒所引起的两种肝脏感染,由于症状不同,在20世纪40年代就被区分开来。

  甲肝病毒主要通过受污染的水或食物传播,会引起急性感染,不过大部分病人两个月内便可恢复。

  乙肝病毒则主要由血液、体液传播,初期几乎没有症状,多年后则可能发展成慢性感染,造成肝硬化等严重疾病,是引发肝癌的一大因素。

  这两种病毒的疫苗和诊断试剂,在20世纪末相继被研发出来并投入使用。然而当时,还存在着大量由血液传播引起的未知肝炎。

  

  由血液传播的未知传染病,引起人们警惕 | Pixabay, Belova59

  什么是非甲非乙型肝炎

  1975年,通过血清检测,医生发现输血所导致的肝炎病例中,有75%的病人体内检测不到甲肝或乙肝病毒,但是他们的血液却仍旧具有传染性,可使黑猩猩染上类似的肝炎。

  当时的科学家们将这种肝炎称为非甲非乙型肝炎,而这背后显然是一种未知的传染源。

  经过1982—1988年迈克尔·霍顿(Michael Houghton)的努力,这种非甲非乙型肝炎病毒的一段cDNA才终于被成功分离出来,这种新的病毒被命名为丙肝病毒(HCV)。

  

  丙型肝炎病毒图示 | Wikimedia, scientificanimations.com / CC BY-SA 4.0(https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)

  丙肝病毒会引发急性或慢性的肝炎——急性肝炎基本不会危及生命,会带来疲惫、恶心等症状,而病毒在半年内就会被自行清除。而患上慢性肝炎的感染者,则可能发展为肝纤维化和肝癌,变成持续终生的严重疾病。

  丙型肝炎的全球分布现状

  时至今日,全球约有7100万的人口患有慢性丙型肝炎,总感染率在2%左右,每年约有40万丙型肝炎导致的死亡病例。

  丙型肝炎的病例在亚洲、中东、非洲较多,非洲约有3%的人口(约1000万)感染了丙型肝炎病毒, 亚洲也有4.3%的感染病例,欧洲则相对低一些,只有0.7%。放眼全球,俄罗斯、巴基斯坦、尼日利亚、印度、埃及和中国这六个国家的感染病例占了总感染量的半数以上。

  不过,现有的丙肝病例数据还不能全然地反映真实情况——还有一些贫困落后的国家因为医疗基础设施受限,缺乏足够的丙肝病毒检测与病例数据收集。

  由于丙肝病毒可以经血液、母婴和性接触等途径传播,在贫困落后地区,不安全的医疗、不规范的输血/注射,无疑会使情况雪上加霜。

  

  丙肝病毒的传播途径(左)与丙肝症状(右) | Wikimedia commons, myupchar.com / CC BY-SA 4.0(https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)

  在埃及,丙肝病例数一直居高不下。2008年,有14.7%的埃及人口感染了丙肝病毒,丙肝已经是造成埃及高死亡率的五大因素之一。追其源头,这是“天灾”也是“人祸”,丙型肝炎在埃及的大规模传染,发生在20世纪当地防治吸血虫病期间。

  血吸虫是一种寄生在淡水螺里的扁形吸虫,会伺机感染哺乳动物,感染者的症状包括腹痛、血尿甚至肝脏受损。

  在20世纪的血吸虫高发地,当地人们每周会静脉注射吐酒石(tartar emetic),一种可以治疗血吸虫病的药剂。这项政策在当时由埃及卫生局和世界卫生组织一同推行,本该是件造福一方的好事,然而却因为针头重复使用、消毒灭菌不当,成了丙肝病毒传播的直通车。当时的埃及成了全球丙肝病毒感染率最高的国家,在尼罗河三角洲的上埃及,丙肝感染率甚至高达28%。

  

  未严格消毒的医疗器械将会带来传染风险 | Flickr, Robert Geiger / CC BY 2.0(https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

  防控丙肝病毒的传播

  由于丙肝感染初期难以察觉、传播局势难以掌控,埃及政府决定给高风险族群,乃至全部成年人进行免费例行检测,减少因缺少检测条件而带来的病毒扩散。

  其实目前已有抗病毒药物可以针对性地进行治疗,然而药品价格之昂贵,大多数人难以负担,因此,不少国家正在努力降低治疗丙肝的药物价格。埃及政府在2006年制定丙肝防控政策时,就提到了要为人们提供价格实惠的抗病毒药物。

  

  及时检测是防范丙肝扩散的有效手段 | unsplash, nci

  此外,埃及政府也顾及到了预防、检测、问诊等环节给前线医护人员带来的风险。专家会提醒频繁接触病毒的医护人员,在给病人看诊时需要戴好手套,做好消毒与自我防护。这些在我们看起来似乎是理所当然的事情,在卫生教育、医疗安全尚未标准化的国家里,却可以大大降低医疗工作者们感染的风险。

  经过埃及政府和世界卫生组织的不断努力,当地的丙肝病例已逐年下降,2015年的感染率下降到了10%,已是全球丙肝防控中的一大步。在中低收入国家中,埃及政府在消除丙肝上的努力是史无前例的。

  打开丙肝防治的新思路

  世界卫生组织宣布,希望能在2030年消除病毒性肝炎这一重大公共卫生威胁,为此,全球科学家也在为清除丙型肝炎而不懈努力。

  发现丙肝病毒的医生哈维·阿尔特(Harvey J. Alter),分离出丙肝病毒的迈克尔·霍顿(Michael Houghton)以及证明了HCV可以引起肝炎的查尔斯·赖斯(Charles M. Rice),三位共同获得了2020年的诺贝尔生理或医学奖。他们成功发现并分离出致病的丙肝病毒,才有后续诊断试剂的快速开发,药物与疫苗的研发推广。

  

  三位诺奖获得者 | Nobel Prize

  可能看到这里大家会有疑问,既然诊断试剂和治疗药物都研发出来了,为什么丙肝疫苗还没做出来呢?丙肝病毒是RNA病毒,具有极高的变异性,且有多种亚型,而丙肝病毒的体外培养与自然感染的模型构造非常困难,当前研发的疫苗引起的免疫反应并不理想。

  不过科学家们也并未放弃,近期DNA疫苗、次单元疫苗、病毒样颗粒疫苗等等的研发都有可喜的成果,给丙肝疫苗的研发带来了些许希望。抗病毒药物的高度有效性,则给目前的困境提供了又一个思路。

  

  丙肝的防治办法仍在进一步研究中 | unsplash, cdc

  在过去几十年的肝炎标准治疗步骤中,干扰素(Interferon)为主的抗病毒药物一直是抗丙肝的“扛把子”。

  干扰素是身体免疫系统产生的一种糖蛋白,其主要作用是在病原体入侵时调节免疫系统,杀死包括病毒在内的病原体。以干扰素-a为例,它可以刺激细胞生产出抑制病毒复制的蛋白质,还能保护旁边的细胞,防止它们被病毒入侵。

  然而,这种药物虽然管用,但是常伴随着疲惫、恶心,甚至心率不齐、抑郁焦虑等副作用,所以研究出更加安全有效的药物,迫在眉睫。

  抗病毒药物研发的新革命

  在近几年丙肝药物研发的新革命中,一类名为“直接作用抗病毒药”(Direct-acting antiviral agents)的药物引起了人们的注意。顾名思义,它会直接靶向作用于丙肝病毒生命周期中的某个阶段,抑制丙肝的发展,药效更加高效且安全。

  

  几种不同的直接作用抗病毒药物,分别靶向作用于病毒的不同生命阶段 | Science Direct, Sanaa M.Kamal

  不过这类新型药物价格昂贵,美国吉利德公司在2013年12月份上市的索非布韦(对抗慢性丙肝的新药)价格高达1000美元/片,并不是所有丙肝患者都有能力承受。于是,如何快速生产并降低药品价格、克服潜在的病毒抗药性问题,成为科学家们正在着手研究的问题。

  经过多年努力,几款治愈率较高、副作用较小的丙肝直接抗病毒药物,陆续获批上市。药品类型多了,在竞争之下,药品价格逐步降低,也就有更多感染患者们能得到药物治疗。

  在我国,有三款药物在专家的多轮评审、国家与药企的多轮谈判后,被顺利纳入2019版医保目录,平均药价降幅约为85%。

  

  三款入选2019版医保目录的药物,分别是吉利德公司的来迪派韦索磷布韦(夏帆宁)、索磷布韦维帕他韦(丙通沙)和默沙东的艾尔巴韦格拉瑞韦(择必达) | Pixabay, stevepb

  降低药价之外,还要保证丙肝患者们能顺利用上药物。比如在我国,医保的改革、创新的支付方式也在丙肝诊疗过程中,为患者们提供了诸多便利——有的省市已实现门诊报销政策落地,浙江、天津则实现了丙肝门诊单病种的打包付费服务,让丙肝的治疗服务变得更容易触及。

  部分前沿药厂则与中低收入国家签署了自愿授权许可,让这些国家的药厂以更低的价格仿制丙肝专利药品,药物得以更快推广开,让贫困人口不再面临“治不起病,吃不起药”的问题。

  希望有朝一日,不论种族,不论贫富,人人都能享受到新科技与医疗带来的好处。期待在不久的未来,有效而实惠的药品,能更快地在肝炎感染人群中普及,让肝炎病毒在全球范围内,消声灭迹。

  

  医疗科技发展,守护全球健康 | Pixabay, Belova59

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  参考文献

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  作者:陈语文

  编辑、排版:咻咻

  

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