最近，来自剑桥大学、伦敦大学学院、隆德大学的科学家们设计了一种新的抗体，用来检测阿尔兹海默症的诊断标志物——β淀粉样蛋白低聚物（amyloid-beta oligomers）。β淀粉样蛋白低聚物（下文简称“Aβ低聚物”）是一种毒性蛋白粒子，它们的积聚会造成脑神经的退行性病变。这项发表在《美国科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上的研究称，新型抗体对Aβ低聚物的检出和量化都十分准确，这有助于提高对失智症（dementia）的诊断效力。

“Aβ低聚物是阿尔兹海默症的主要病理因子，但以往的检测性抗体特异性较低，不容易准确捕捉到它们。因此，虽然对毒性低聚物的量化需求很迫切，但实际效果一直不佳。我们的创新性抗体设计则实现了这一突破。”剑桥大学蛋白质错误折叠疾病研究中心（Cambridge's Centre for Misfolding Diseases）的Michele Vendruscolo教授解释道。

失智症在英国是导致死亡人数最多的疾病之一，每年耗费逾260亿英镑——而这个数字在未来25年内还将至少翻一番。在全球范围内，每年与失智症相关的支出大约为10000亿英镑。阿尔兹海默症是失智症最大的亚型，患者脑细胞大量死亡，会表现出记忆障碍、性格改变等一系列症状，严重影响日常生活。

关于失智症的病理机制，目前主要解释为（淀粉样）蛋白低聚物的异常沉积。“淀粉样变性”学说认为，淀粉样前体蛋白在正常情况下参与一系列的细胞活动，然而在阿尔兹海默症患者的脑组织中，它们分解为有神经毒性的β淀粉样蛋白低聚物，摧毁患者的神经细胞。

蛋白质行使正常功能依赖它的特异性结构，这需要精密的调控机制。当调控过程出现问题时，蛋白质便会发生错误折叠。错误折叠的蛋白质会引发链式效应，大量形成并积聚为淀粉样团块(plaques)，阻碍神经细胞的信号传递和物质运输，最终导致神经细胞损害。

有关阿尔兹海默症的临床试验已逾400项，但是尚无有效药物可以逆转疾病进程。在英国，失智症是十大死因中唯一没有有效预防、干预、减缓进程措施的疾病。

“虽然淀粉样变性学说目前占据主流地位，但由于Aβ低聚物难以准确检出，这个学说的支持证据尚不充分，因此业内关于阿尔兹海默症的病因仍有争议。Aβ低聚物特异性抗体的出现则是一个飞跃，它在（阿尔兹海默症的）状态评估、病因确认和最终的病情控制方面都有很大潜力。”Vendruscolo表示，Aβ低聚物的检测一直是阿尔兹海默症诊断治疗的主要障碍，也是淀粉样变性学说的疑点所在。

“Aβ低聚物在检测、分离、研究上都存在难度。而我们设计的新型抗体能够靶向异质性Aβ低聚物、做到充分检出，这或许将促成失智症诊断的突破性进展。”文章的第一作者Francesco Aprile博士解释道。

研究采用此机构近十年研发的抗体筛选法，即利用计算机拟合抗原-抗体复合物结构。此法设计的抗体适用于许多通常难以检测的抗原，比如半衰期较短的分子。

研究者们（利用计算机模拟）合理设计了针对Aβ低聚物抗原表位(epitope)的抗体，并进行了广泛的体内(in vivo)、体外(in vitro)实验。结果表明，新型抗体对Aβ低聚物的亲合力比对其他淀粉样蛋白高出了至少三个数量级——这使新型抗体在体内外都能够特异性结合并量化Aβ低聚物。

研究组希望新型抗体能辅助药物研发、治疗方案设计，从而造福失智症患者。他们合资在新建的医药卫生楼（Chemistry of Health building）内成立了Wren Therapeutics（Chemistry of Health Incubator的分公司），用于转化剑桥大学的研究成果、研制用于失智症的新药。目前，剑桥大学的商务部门Cambridge Enterprise已为新型抗体申请了专利。

翻译：韩佳桐

审校：刘宇航

引进来源：剑桥大学

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