小鼠实验中，原来用于杀伤细菌的药物展现出提升细胞能量消耗的能力。坎皮纳斯大学和生物制药公司阿斯利康的研究人员正在测试具有类似结构的化合物，这些化合物有望产生肥胖治疗的全新方法。 （图片来源：图片显微镜下，依诺沙星刺激的脂肪细胞，Danilo Ferrucci and Andréa Rocha / INFABiC-UNICAMP）

一种原用于治疗细菌感染的药物，已经证实能够促进代谢，减少脂肪饮食导致的小鼠体重增长。坎皮纳斯大学（the University of Campinas，UNICAMP）在圣保罗研究基金会（FAPESP）的资助下进行了这项研究，研究结果最近被发表在《科学·进展》（Science Advances）。

该大学的生物研究部门、项目的首席研究员Marcelo Mori教授表示，治疗促使小鼠的白色脂肪组织（一般作为脂肪存储多余的能量）具有棕色脂肪组织的性质，能燃烧卡路里来产生热量（产热）。这种效应通常被称作褐变，只有在动物暴露于寒冷状态时才能被观测到。

Mori告诉Agência FAPESP：“研究是为了证明一个机制，即有可能通过活性药物激活代谢途径，增加能量消耗，减少肥胖带来有害后果。我们并不提倡使用这种特定的药物去对抗体重增长。我们的结果能指导一些新化合物的发现，这些化合物或能作用于相同的途径且更加安全有效。”

用于实验的药物是广谱抗生素依诺沙星，多年前同类药物中更有效的氟喹诺酮类的出现，导致依诺沙星已很长时间不再应用于临床。Mori表示，选择依诺沙星是基于先前的研究，它能够调节脂肪组织的微小RNA（microRNAs）生产。微小RNA（MicroRNAs，又名 miRNAs）是一种非编码RNA，能够调节基因表达。

图片来源：Pixabay

Mori说：“先前的动物模型和人体研究表明，延长寿命和改善代谢健康的干预方法（如体育锻炼和卡路里限制）能通过增强脂肪组织生产mirRNAs的能力，带来相应的益处。换句话说，这些举措调节了负责miRNA生物合成的途径。研究表明，我们有可能使用一种药物来激活相同的通路，改善机体代谢。另一方面，我们的研究表明，抑制miRNA的生物合成会触发加速衰老的进程。”

实验室实验

文章中报道的一部分实验使用了人类和小鼠前脂肪细胞的培养物，前脂肪细胞能存储脂肪，它们成熟后会成为白色脂肪的一部分。实验室里，细胞的分化需要8天，且一系列化合物和激素能诱导分化。

有一种方案中，研究者向能分化诱导的化合物中添加了依诺沙星，并在实验结束后，比较诱导成熟的脂肪细胞和未暴露于依诺沙星的脂肪细胞。分析表明，白色脂肪细胞激活了PPARGC1A 和 UCP1的表达，一般情况下，PPARGC1A 和 UCP1基因在棕色脂肪细胞中有显著的活性。结果表明，依诺沙星诱导细胞褐变，对白色脂肪细胞重新编程，使细胞以发热的方式消耗能量而非以脂肪的形式存储能量。

Mori 说：“UCP1蛋白作用于线粒体（产生能量的细胞器），能解除ATP（三磷酸腺苷，一种细胞供能分子）合成中的电子传递链偶联。这使得细胞以发热的形式消耗能量。为了更好地理解这一过程，我们可以把线粒体产能比作建造水坝来发电。一旦水坝穿孔（解偶联），原本用于推动发电轮机的水位高度差就会消失，不能产生所需的能量。”

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体外实验的第二个方案中，研究者将分化后的脂肪细胞暴露于依诺沙星24个小时，随后进行分析。研究者发现，细胞表达了相同的产热标记物，表明已经分化的白色脂肪细胞发生了褐变。

功能测试表明，两种抗生素疗法都使得脂肪细胞进行“深度呼吸”，与未处理的细胞相比，处理后的细胞会消耗更多的氧气，即使在相同的培养环境下。

寒冷激活

Mori表示，体外实验中，研究人员观察到小鼠细胞增强了产热效应。在另一实验中，研究者向小鼠腹膜内注射了依诺沙星。口服抗生素可能会对肠道微生物有害，并且干扰结果。

研究人员测试了几种不同的方案。有一种方法中，在开始依诺沙星疗法前，研究人员持续一个月用高脂肪食物喂养了一组小鼠。从周一到周五，每天给小鼠药物，持续十周，而高脂肪的喂养贯穿了整个实验。最后，对照组（给予安慰剂）的体重平均增加13克，而给予依诺沙星的小鼠体重平均增加8克

Mori说：“一旦开始给药，对照组和实验组的体重增长曲线就开始分叉。对照组的体重增长迅速，而实验组的曲线则变得平缓。最后，我们发现，依诺沙星疗法还能够增加胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性。”

对脂肪组织的分析结果表明，白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞中的产热标记基因PPARGC1A 和UCP1的表达均有所增加。

然而，研究人员观察到，代谢的改善效应只发生在特定的情况，即小鼠暴露于轻度的寒冷应激（24℃）或严重的寒冷应激（6℃左右）。研究人员还发现，温度适宜时（约30℃，这些小鼠的理想温度），依诺沙星并不能增加产热，这表明寒冷增强了依诺沙星的作用。

为了明确实验中小鼠在轻度寒冷中的表现是否独立于依诺沙星对肠道细菌的作用（众所周知的影响体重增长的原因），研究人员使用实验室环境下控制的无菌小鼠重复了实验，这种小鼠完全不含微生物。

Mori说：“事实是，依诺沙星在温度适宜的情况下是无效的，这削弱了单独使用依诺沙星对于肥胖治疗的潜力，但还是能帮助我们弄清楚这个过程的机制，依诺沙星或许能用于辅助治疗。无论如何，我们都希望发现一个有着更强产热效应而不产生抗菌副作用的分子。”

尽管相同作用的产品已经在市场上存在，但Mori表示，部分产品会过度激活肾上腺素系统（调控面对非战即逃的威胁时的反应），能够引发心率失常，乃至心脏病发作。其他一些产品甚至更危险，它们能够通过化学反应，解开线粒体内膜的偶联，增加细胞能量消耗。

Mori说：“目前的干预方法的问题，就是它们都具有系统性的作用，这些干预方法对多种类型的细胞都有用，如神经元和心肌细胞（心脏上的肌肉细胞）。它们会引发细胞死亡，影响机体的重要功能。”

作用机制

研究的最后阶段中，研究人员对处理组和对照组的小鼠脂肪细胞表达的全部mirRNA进行测序。初步的分析表明，疗法改变了一些mirRNA的表达。

Mori说：“我们在公开库搜寻依诺沙星和其他诱导褐变的方法对miRNA调控的数据，并与我们的结果进行交叉比对。我们最终锁定了miR-34a-5p，药物、卡路里限制和寒冷压力都能持续调控miR-34a-5p表达。”

他说，依诺沙星可能会干扰miR-34a-5p的处理和稳定性。因为依诺沙星通过激素抑制了信号转导，影响了包括FGF21在内的信号通路，提升能量的消耗，miR-34a-5p的减少会增强对产热效应的刺激。

阿斯利康的研究人员与Mori的团队合作，共同进行了这些研究。基于研究的发现，UNICAMP与阿斯利康正在测试与依诺沙星相似但无抗菌效果的分子。体外实验给出了可喜的结果，指明了一些化合物，这些化合物甚至拥有比依诺沙星更强的产热效应且无抗菌作用。

作者：Karina Toledo

翻译：陈振翀

审校：巢栩嘉

引进来源：圣保罗研究基金会（FAPESP）

引进链接：https://medicalxpress.com/news/2020-12-drug-attenuates-weight-gain-animals.html


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