科普大家范海福:一个新方法可能胜过十个新结构
来源:科学时报
发布时间:2020-03-16
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 “你做科研的目的是什么?是拿诺贝尔奖吗?这么想的话基本上可以保证你拿不了!”

 

近日,北京大学英杰交流中心的学术报告厅汇集了数百名来自北大、中科院以及附近高校的老师和学生,陈嘉庚科学奖报告会在这里举行。这是继2009年4月18日和11月11日的两场报告会以来,陈嘉庚科学奖基金会举办的第三次面向公众的学术报告。

 

中科院院士范海福报告的内容虽然是“晶体衍射分析”等学术问题,但是他却往往抛出类似的问话,来讲述他的科研经历和感悟。这实际上也是他报告的主题。

 

“晶体衍射分析”是范海福近几十年来一直从事的工作,这是一种在原子层面上测定固态物质的微观结构,最终用来揭示固体材料结构与性能之间关系的规律的方法。它实际上是科学研究的工具,它是一种独立发展的物理学方法,但并不属于代表某一应用对象的学科。

 

“就像大家都用计算机,可以用计算机研究化学、物理、生物学,甚至用计算机炒股。但是计算机是独立发展的,不会依附于化学、物理,甚至不会依附于纯粹的数学。”范海福开场即给了这个“专业词汇”一个形象的解释。

 

晶体结构分析就是要从晶体的衍射效应求出原子在晶体内部的排布。它属于物理学中的“求逆问题”。如果已知由晶体发出的衍射波的振幅和周相,这个“逆问题”就很容易解决。但是,用实验方法虽然可以测量衍射波的振幅,却很难记录到它的周相。因此,要想从衍射效应解出晶体结构,就必须先设法找回“丢失了的”周相。

 

一个新方法可能比十个新结构更重要

 

直接法是在衍射分析中用于解决周相问题的一种计算方法,是Harker和Kasper在1948年提出的。中科院物理所在1980年成立了晶体结构分析方法研究组,主要从事晶体学中的直接法研究。但范海福早在1963年就已经参与了直接法的研究。

 

范海福对1959年英国晶体学家Dorothy Hodgkin应邀在中科院物理所作关于测定维生素B12晶体结构的报告的场景一直记忆犹新。在那场报告会上,范海福的老师吴乾章先生提了一个问题:“你试过用直接法去解B12的结构吗?”Hodgkin回答:“没有。”

 

范海福当时很不理解吴先生的提问,心想:“直接法才勉强能对付十来个独立原子的晶体结构,怎么可能用来测定B12?”

 

当时,维生素B12是世界上已经测定的、最复杂的晶体结构,其不对称单位含有90多个原子(不算氢原子)。Hodgkin研究组为测定这个结构花了7年多的时间。后来,Hodgkin因这项工作以及青霉素等一系列重要的晶体结构测定工作获得1964年的诺贝尔化学奖,并成为英国唯一获得诺贝尔奖的女科学家。

 

几十年后的今天,用直接法解一个像B12那样的晶体结构大概只需要几分钟到几个小时。不仅如此,直接法还可以用于测定比B12大100倍的蛋白质结构!范海福在《物理所建所八十周年随笔》中这样记录:“现在看来当时我所以不理解是因为缺乏科学的远见。”

 

“一个新方法可能比十个新结构更重要!”在报告中,范海福将吴乾章1956年引导他做方法研究时说的这句话传授给了在场的学子。

 

诺贝尔奖之后还能做什么

 

1985年,两位“直接法”的先驱J. Karle和H. Hauptman获得了诺贝尔化学奖。但是新的问题出现了,不少人在庆贺两位先驱获奖之余,想给“直接法”画上一个句号。于是Karle和Hauptman获得诺贝尔奖之后,不少人在问:诺贝尔奖之后的直接法研究,还能做什么?这也是范海福在报告中抛给在场听众的问题。

 

在学子们还沉浸在精彩报告中的时候,范海福自己做出了解答:“当时,直接法固然已是功业显赫,但是,其应用大都仍局限于一个狭小的范围。因此,‘诺贝尔奖以后’的直接法应该走出传统领域去开拓新的天地。”

 

如何将直接法用于生物大分子的晶体结构分析,是范海福长期以来关心的一个问题。1965年他首先提出将直接法和单对同晶型置换法或单波长异常散射法相结合的设想。其目的是要减少测定蛋白质晶体结构所需的实验工作并简化其分析过程。上世纪80年代以来,世界上主要的直接法研究中心都争相投入这一研究。

 

1987年在澳大利亚的帕斯(Perth)召开了第14届国际晶体学大会。范海福是5位报告人之一,他又提出了直接法今后值得重视的4个发展方向。而在当时,范海福和他的同事已经启动了其中3个方向的研究。

 

1988年,美国科学院派了一个生物技术代表团访问中国,1989年,其出访报告写成Biotechnology in China一书并出版。

 

该书对范海福等科学家在上世纪80年代中期的部分工作这样评论:“在北京的(中科院)物理研究所……已经使用概率相位推定方法测定越来越大的生物分子的晶体结构。他们是最早发展并使用随机起始、从头相位推定技术的一员。这一方法的优点在于无需对重原子衍生物在不同波长下作重复的测量……这对蛋白质工程将有广泛而重要的潜在意义。”

 

1997年,范海福等科学家在国际上首次用直接法,从一套单波长异常散射数据解出一个未知的蛋白质晶体结构。

 

当前,直接法在测定蛋白质晶体结构中的应用大致有3类:第一,测定蛋白质晶体的重原子亚结构;第二,从头测定蛋白质晶体结构;第三,与传统蛋白质晶体学方法相结合以破解原有方法中的“相位模糊”问题。

 

“进入21世纪以后,我们已经开始部分地兑现了当年美国科学院生物技术代表团所预期的‘对蛋白质工程’的‘广泛而重要的潜在意义’。现在正为全面地兑现这一‘潜在意义’而继续努力。”范海福在题为《往事点滴》的随笔中这样记录。

 

在报告的最后一部分,范海福详细介绍了他的研究组编写的OASIS程序。这是国际上用于执行第三类直接法的最重要程序。“目前,OASIS程序还在不断更新中。”他告诉在场的学生,他自己对此也有着很大的期待。

 

一个多小时的报告会很快结束了,连现场非专业的听众也没有感到丝毫的难懂或晦涩。在竞相向范海福提问后,许多学生仍久久回味在精彩的报告之中,不愿散去。

 

来自中科院福建物构所研究生一年级的学生赵明磊告诉《科学时报》记者:“最难得的是,我们从范老师的报告中,学到了很多做科学研究的思想。‘不要在乎科研道路上的那些负面评论,专心搞自己的科研,就一定能作出很好的科研成果’……这些话我会终身铭记!”

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